詳細ー天然痘

病原体の特徴

天然痘の病原体は、天然痘（痘瘡）ウイルス（Variola virus）であり、ポックスウイルス科（Poxviridae）のオルソポックス属（Genus Orthopox）に分類される。牛痘ウイルス、ワクシニアウイルス、サル痘ウイルスなども、このオルソポックス属に含まれる。天然痘ウイルスは、エンベロープを有する大型（150nm〜260nm）の二本鎖DNAウイルスである。自然界の中では比較的安定で、低温や乾燥に強く、エアロゾルの状態でも少なくとも数時間は感染力を有すると考えられている。ただし、紫外線やアルコール、ホルマリン（エーテルには耐性）によって容易に不活化される。人間が唯一の自然宿主であり、動物や昆虫などによっては媒介されない。

天然痘ウイルスは、臨床的にvariola majorとvariola minorの２つに大別される。Variola majorによる天然痘はさらに、ordinary（通常型：90%以上がこのタイプ）、modified（軽症型：ワクチン接種者に起こる軽症型）、flat（扁平型）およびhemorrhagic（出血性）（両型とも稀ではあるが、極めて重症でほぼ致死性）の４つの型に分けられている。致死率はvariola major全体では約30%（20〜50%）、variola minorでは1%以下である。

1956年以降、日本国内では天然痘の発生はなく、1976年にはワクチンの定期接種も事実上中止された。世界中でも1977年のソマリアにおける患者が最後であり、1980年5月にはWHOが天然痘の世界根絶宣言を出している。現在、天然痘ウイルスは米国とロシアのバイオセーフティレベル４(BSL-4)の施設のみで厳重に保管されていると公表されてはいるが、バイオテロに用いられる可能性のある生物兵器としては、炭疽菌とならんで最も重要な病原体である。CDCの生物兵器カテゴリー分類でも、カテゴリーAに分類されている。

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主な臨床像

• 感染経路：　ヒトからヒトへの飛沫感染が主であるが、患者の体液や汚染された寝具・衣類からの接触感染も起こる。まれではあるが、ビルや車両などの密閉空間において空気感染による伝播も起こりうる。
• 潜伏期間：　平均12〜14日間で、7〜17日間の範囲である。潜伏期間中は他への感染力はない。
• 感染期間：　発熱などの初期症状出現時から発疹が痂皮化して完全に脱落するまでの期間である（約3週間）。最も感染力が強いのは、発疹が出現し始める4〜6病日前後（発疹初期）である。
• 臨床経過（図1）
  • 前駆期（2〜4日間）：初期症状は、急激な発熱（39ºC前後）、倦怠感、頭痛、背部痛などのインフルエンザ様症状や、ときに腹痛や嘔吐がみられる。その後一時的に解熱傾向となり全身症状も軽快傾向となると同時に発疹が出現する。
  • 発疹初期（約4日間）：最初に、舌および口腔内に有痛性の小紅斑が出現し、速やかに潰瘍化する。次いで、通常、顔面から始まって、四肢、手掌足底（水痘との鑑別点）、体幹の順に24時間以内に皮疹が広がる。全身の発疹の分布も、体幹部より顔面や四肢末梢側に優位である（図2 水痘との鑑別点）。皮疹の性状は、最初は紅斑〜平坦な丘疹様であるが、発疹初期の3日目までに皮疹の隆起が明らかとなる（図3 写真1）。4日目までに隆起内に濃い不透明な液体貯留（水疱）がおこり、しばしば中心臍窩（水痘との鑑別点）を認める（図3 写真2）。この時期に、体温は再び高熱となり、発疹がすべて痂皮化するまで持続する。
  • 膿疱期（約5日間）：発疹は、皮下まで固く丸く触れる膿疱となる（図3 写真3）。
  • 膿疱・痂皮期（約5日間）：膿疱は結痂し、発疹が出現してほとんどが2週間後までに痂皮化する（図3 写真4）。天然痘患者の痂皮（かさぶた）の中には、感染性ウイルスが長期間存在する。
  • 落屑期（約6日間）：痂皮は落屑し始め、発疹が出現してほとんどが3週間後までに色素沈着、瘢痕を残して脱落する（図3 写真5）。天然痘でみられる一連の発疹は、水痘のように各時期の発疹が同時に見られるのではなく、その時期に見られる発疹はすべて同一であることが特徴である。

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臨床検査所見

血液生化学検査

天然痘に関する血液生化学所見については詳細不明。

画像検査その他

天然痘に特徴的な画像所見等はない。

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確定診断

検体の採取、輸送、保存など

天然痘の確定診断には実験室診断による病原診断が必要である。医師が臨床的に天然痘を疑った場合、国立感染症研究所 感染症情報センター（電話03-5285-1111）へ連絡する。実験室診断は、国立感染症研究所 (電話03-5285-1111感染病理部感染病理室および042-561-0771ウイルス第１部第１室) が対応する。

病期による検体の選択

天然痘の病期によって可能な検査が異なるため必要な検体も病期により異なる。以下の表に従って病期によって採取する検体を選択する。

病期 検体 ウイルス粒子検出（電顕） ウイルス抗原検出 ウイルス抗体検出 潜伏期前駆期 血液 – +/- – 丘疹期および紅斑期 塗抹標本 + – + 血清 – – – 水疱期 塗抹標本 + + – 水疱液 + + – 血清 – – +/- 膿疱期 塗抹標本 + + – 膿疱液 + + – 血清 – – + 痂皮期 痂皮 + + – 血清 – – + 回復期 血清 – – +

検体の採取法

1. 血液：ヘパリン血を5ml
2. 塗抹標本：
   安全キャビネット等の設備が無い場合は、上蓋をとり2mlのプラスチックチューブに入れて密栓して冷却して（凍結はしない）、国立感染症研究所へ運搬する。
   可能な場合は、上蓋をとり、その内側をスライドグラスにスメアし乾燥する。スメア標本を3ないし4枚作成する。うまく上蓋がとれないか、疱底が湿性をおびているときは、スライドグラスの表面を押し付けてスメアを取る（図4 3-1）。塗抹標本はウイルスが不活化されていないのでスライドグラスケース(プラスティック製の25枚程度入るもの)に入れテープ等で密閉し、さらにビニール袋等に入れてテーピングする。冷却状態を保って国立感染症研究所へ運ぶ。凍結は不可。
3. 水疱液・膿疱液：
   PBSを0.1〜0.2ml入れた注射針(26Ｇ)付きの1mlの注射器（ツベルクリン用）を疱膜から挿入して、2〜3回ポンピングして内容液を採取する（図4 3-2）。セラムチューブ等に内容液を入れて、4℃に冷却して感染研へ運ぶ。
4. 痂皮：
   ピンセットで痂皮を採取し（図4 3-3）プラスチックチューブ等に入れて密栓し、4ºCに冷却して感染研へ運ぶ。
5. 血清：
   安全キャビネット等の設備が無い場合、凝固血液を国立感染症研究所に運ぶ。可能な場合は常法による。ただし、血液凝固塊、血液中にウイルスが存在する可能性があるため、血清分離等に用いた試験管、ピペット、血液凝固塊等は必ずオートクレーブ処理する。血清は、国立感染症研究所へ運ぶ。
6. 検体の包装等：
   国立感染症研究所の「感染性材料（病原体等及び診断用のヒトあるいは動物の検体）の輸送に関するマニュアル（持参の場合）」（問い合わせ先：国立感染症研究所 業務課 TEL: 03-5285-1111）に従って、基本型三重包装容器に検体を入れる（「ウイルス性出血熱」の項参照）。検体は、必ず持参する。

微生物学的検査法

1. ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR)：
   PCR法でウイルスゲノムの検出を行う。
2. ウイルス抗原検出蛍光抗体法：
   塗抹標本をアセトンで室温10分間固定したものを用いる。抗ワクチニアウイルスウサギ血清を１次血清として、FITC標識抗ウサギIgG抗体を２次血清に用いて間接蛍光抗体法を行う。この方法では、検体（塗抹標本）にオルソポックスウイルス抗原の存在を確定できるが（図5）、天然痘ウイルスとその他のオルソポックスウイルスの鑑別はできない。１次血清に抗VZV（水痘ウイルス）抗体を用いると水痘との鑑別はできる。
3. 電子顕微鏡によるウイルス粒子の検出・同定（図6）：

検体（水疱液、膿疱液、痂皮乳剤）を対象にリンタングステン酸によるネガティブ染色後に電子顕微鏡観察して、ポックスウイルス粒子の検出を行う。この検査では、天然痘ウイルスとサル痘ウイルス、ワクチニアウイルス等の他のポックスウイルスとは鑑別できない。水痘患者検体にみられる水痘ウイルス（ヘルペスウイルス）とは容易に識別できる。

診断基準：

上記の実験室診断法による検査で、以下のいずれかが満たされた場合、天然痘とする。

• 被験検体から「診断のための培養」で痘そうウイルスが同定された（この検査にはBSL4実験室の稼働が必要）。
• 被験検体から「PCR法」で天然痘ウイルスゲノムが検出された。

また、次の場合は「天然痘」を疑う。

• 被験検体から「電子顕微鏡観察」でポックスウイルスが検出された。
• 被験検体から「ウイルス抗原検出蛍光抗体法」で，ポックスウイルス蛋白が検出された。

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治療

薬物療法（抗菌薬療法）

ウイルス曝露後4日目以内であれば、ワクチン接種により軽症化または発病予防効果が期待される。また、曝露後1週間以内であれば、ある程度の効果が期待できることが経験的に知られているため、曝露していることが確実である場合には、発症前であればワクチン接種を試みる価値はあると思われる。

長く、特異的な治療薬はなく、発症後の治療は対象療法が中心となっていたが、米国では2018年にTpoxx (テコビリマット : Tecovirimat)、2021年にブリンシドフォビル(Brincidofovir:BCV, Chimerix Inc.)がFDAで承認されている。日本国内の承認薬はないが、実際に本疾患に遭遇することになった場合は、その時点での海外の承認薬の国内での入手状況を調べる必要がある。重症例においては、早期には鎮痛剤投与、水分補給、栄養補給及び気道確保（上気道浮腫による気道閉塞のおそれがある場合はヒドロコルチゾンを投与）、発疹期には皮膚の衛生保持、発疹に対する治療をおこなう。抗ウイルス薬のシドフォビルの臨床的な有用性を示すデータはないが、in vitroや動物モデルでは天然痘ウイルスに活性があることが知られており、BCVはシドフォビルの脂質結合体である。腎障害や好中球減少などの副作用もあり積極的に使用する根拠はないが、アウトブレイクがおこった場合には、臨床比較試験をおこなう意義は残されていると考えられる。

 

 

その他治療上の留意点

死亡は主にウイルス血症によるもので、1週目後半から2週目にかけての時期が多いため、特に重症例では全身管理を含めた集中治療が必要である。皮膚の衛生状態の維持は二次感染の予防に重要である。しかし、破裂した小水疱及び膿疱、皮のむけた部位の細菌二次感染を完全に予防することはできない。皮膚や尿路、気道などの二次感染に対して抗菌薬を投与する必要があり得る。

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予防（ワクチン）

ワクチニアウイルスを用いた弱毒生ウィルスワクチンがある。日本ではウサギ腎細胞で増殖した神経病原性を欠くリスター株の改良型LC16m8株を使用する。１回の接種で３年から５年の防御免疫がえられる。感染数日以内ならば治療的に使用しても効果が認められる。副作用はリスター株で１００万人に２０人に脳炎が発生し、その５０％が死亡する。他に全身性種痘疹、湿疹性種痘、接触性種痘などの副作用がある。非緊急時においては、アレルギー反応既往、アトピー性皮膚炎あるいは湿疹患者およびその同居家族、HIV陽性、免疫抑制剤服用、妊婦、１２ヵ月未満の乳児には禁忌である。　米国ではDryvax (New York City Board of Heath strain, Wyeth laboratories)を使用しているが、上記の副作用に加えて心筋炎の発生が問題となっている。ヨーロッパではAnkara株が開発されている。最近、強毒株（LO）と弱毒株(LC16m8)のゲノム解析による病原因子の同定(B5R)が行われその変異ウイルスの作成が開発中である。日本では、2005～2010年に国連の平和維持活動に従事する陸上自衛隊員268人に、LC16m8 株による接種を行ったところ（初回接種：196 人、再接種：71 人）、初回接種の94.4%、再接種の81.7%で善感（注）がみられ、接種後7 か月時点においても高い中和抗体価が維持されていた（文献6）。副反応は重篤なものは認められず、全身反応として、腋窩リンパ節腫脹52 人（19.4%）、発熱4 人（1.5%）、 倦怠感2 人（0.7%）、発疹1 人（0.4%）であった。
注）善感：種痘接種の跡がはっきりとついて免疫が獲得されたことを言う。なお、接種の跡が不明な場合は免疫が獲得されていない可能性があり、これを「不善感」と言う。

バイオハザード対策

患者の隔離

天然痘は飛沫感染を中心として接触感染や空気感染もおこりうる。痂皮の下に最後までウイルスが残っている可能性があるため、痂皮が完全に落屑するまで隔離治療する。診療は、ディスポーザブルのガウン、手袋、靴カバー、ヘッドカバー、ゴーグル、N95マスクを含む防護服を着用し、予防接種を受けた職員が実施する。

医療体制や患者移送の詳細に関しては、厚生労働省の「天然痘対策指針（第5版）」 （ http://www.mhlw.go.jp/kinkyu/j-terr/2004/0514-1/index.html）を参照。

検体、菌、汚染器材等の取り扱い

天然痘はBSL-4に分類されるので、感染性のあるウイルスの取り扱いは国内では認められていない。診断のためのウイルス学的検査は、国立感染症研究所（村山分室）ウイルス第一部外来性ウイルス室において可能である。